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中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 目 錄 一、概述 二、臨床研究要點(diǎn) �。ㄒ唬┰囼�(yàn)?zāi)康?/span> �。ǘ┰\斷標(biāo)準(zhǔn) �。ㄈ┲嗅t(yī)證候 （四）納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) �。ㄎ澹┰囼�(yàn)方法 （六）有效性評(píng)價(jià) �。ㄆ撸┌踩栽u(píng)價(jià) 三、參考文獻(xiàn) 四、附錄 五、著者 中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述 更年期是指婦女從有生殖能力到無(wú)生殖能力的過(guò)渡階段。此階段婦女出現(xiàn)月經(jīng)改變，如月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)量少、月經(jīng)不規(guī)則以及閉經(jīng)等。同時(shí)，更年期婦女因卵巢內(nèi)分泌功能的改變導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境變化，影響到各器官系統(tǒng)功能性變化，進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，如潮熱、出汗、頭痛等血管舒縮功能不穩(wěn)定癥狀，心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺(jué)異常等自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定癥狀，抑郁、焦慮、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激動(dòng)、恐怖感甚至癔癥發(fā)作樣癥狀等精神、心理癥狀，等等，稱(chēng)之為更年期綜合征。 世界衛(wèi)生組織人類(lèi)特別規(guī)劃委員會(huì)于1994年在日內(nèi)瓦召開(kāi)的絕經(jīng)研究進(jìn)展工作會(huì)議上建議棄用“更年期”這一術(shù)語(yǔ)，并推薦使用絕經(jīng)前期、絕經(jīng)、絕經(jīng)后期、絕經(jīng)過(guò)渡期和圍絕經(jīng)期等與絕經(jīng)有關(guān)的名詞。但是，由于“更年期”一詞形象、生動(dòng)，已沿用多年，因此，委員會(huì)仍贊同保留“更年期”以及“更年期綜合征”這兩個(gè)名詞。目前，“更年期綜合征”一詞在實(shí)踐中仍廣泛使用。國(guó)內(nèi)教科書(shū)中多稱(chēng)為“圍絕經(jīng)期綜合征”，也有稱(chēng)為“絕經(jīng)綜合征”者。 由于“圍絕經(jīng)期綜合征”范圍不能涵蓋絕經(jīng)一年后仍有相關(guān)癥狀的患者群體，故本指導(dǎo)原則仍采用“更年期綜合征”這一疾病名稱(chēng)。本病相當(dāng)于中醫(yī)婦科學(xué)的“絕經(jīng)前后諸證”或“經(jīng)斷前后諸證”。 中醫(yī)藥治療，對(duì)于改善更年期綜合征的癥狀、提高更年期綜合征患者生活質(zhì)量具有較好的療效。 本指導(dǎo)原則旨在為改善更年期婦女出現(xiàn)的與絕經(jīng)相關(guān)臨床癥狀而開(kāi)發(fā)的中藥、天然藥物的臨床研究提供建議和指導(dǎo)。 手術(shù)切除雙側(cè)卵巢或用其他方法停止卵巢功能（如放射治療和化療等）的人工絕經(jīng)婦女出現(xiàn)類(lèi)似更年期綜合征相關(guān)癥狀，可參考本指導(dǎo)原則。 需要特別說(shuō)明的是，本指導(dǎo)原則不能代替研究者根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性的、體現(xiàn)個(gè)性化的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究者應(yīng)根據(jù)所研究藥物的特點(diǎn)，在臨床前研究結(jié)果基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際，并遵照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）要求，以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。 二、臨床研究要點(diǎn) 中藥的臨床研究，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥理論以及所研究藥物自身的特點(diǎn)，明確具體的試驗(yàn)?zāi)康�，合理制定給藥方案，并選擇恰當(dāng)?shù)寞熜гu(píng)價(jià)指標(biāo)，以期系統(tǒng)體現(xiàn)中藥自身獨(dú)特的療效作用和特點(diǎn)。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)還需結(jié)合臨床前研究結(jié)果確定。如藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果。關(guān)注動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的周期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。臨床前研究結(jié)果應(yīng)在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)予以體現(xiàn)。 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)包含能充分體現(xiàn)藥物預(yù)期的療效特點(diǎn)和安全性的內(nèi)容。 �。ㄒ唬┰囼�(yàn)?zāi)康?/span> 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)總體原則應(yīng)是在一定的安全性范圍內(nèi)對(duì)預(yù)期的有效性進(jìn)行研究。針對(duì)有效性的研究應(yīng)反映藥物可能的臨床定位、所能解決的具體的臨床問(wèn)題。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)有利于體現(xiàn)藥物的藥效特點(diǎn)，不宜采用無(wú)針對(duì)性的、空泛的、程式化的設(shè)計(jì)。 因此，臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)有明確的試驗(yàn)?zāi)康�。該試�?yàn)?zāi)康膽?yīng)基于前期研究結(jié)果，包括理論支持、試驗(yàn)支持和/或臨床應(yīng)用支持，重點(diǎn)明確擬解決的具體的臨床問(wèn)題。臨床試驗(yàn)應(yīng)緊緊圍繞試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行整體設(shè)計(jì)和考慮。 針對(duì)不同的試驗(yàn)?zāi)康�，可能需要設(shè)計(jì)多個(gè)不同的臨床試驗(yàn)。 更年期綜合征藥物臨床試驗(yàn)?zāi)康呐e例： 1．改善更年期綜合征相關(guān)中醫(yī)證候 2．改善更年期綜合征癥狀 更年期綜合征常見(jiàn)癥狀包括血管舒縮功能癥狀，如潮熱，多伴汗出，有時(shí)伴頭痛；自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定癥狀，如心悸、眩暈、失眠、皮膚感覺(jué)異常等；情緒及記憶、認(rèn)知功能異常，如煩躁、焦慮、抑郁，記憶力減退和注意力不集中等。 以上僅為舉例說(shuō)明，不能涵蓋新藥研究過(guò)程中出現(xiàn)的各種可能。研究者需結(jié)合臨床實(shí)際情況，對(duì)所研究適應(yīng)癥進(jìn)行認(rèn)真、全面的分析，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)所研究藥物的特點(diǎn)，制定合理的、明確的試驗(yàn)?zāi)康摹?/span> 一般情況下，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組方，除應(yīng)觀察對(duì)更年期綜合征癥狀群的改善外，還應(yīng)觀察相關(guān)中醫(yī)證候改善情況。 在探索性試驗(yàn)階段，可能需要進(jìn)行多個(gè)不同試驗(yàn)?zāi)康牡膯蝹�(gè)試驗(yàn)，可根據(jù)受試藥物的特點(diǎn)以及前期研究結(jié)果及立題目的，采用靈活可變的方法進(jìn)行合理的探索性研究。以便為確證性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供方法學(xué)依據(jù)，如給藥劑量、觀察方案等。 在一個(gè)臨床研究分期中，設(shè)計(jì)單個(gè)試驗(yàn)或多個(gè)試驗(yàn)，需根據(jù)不同藥物的具體情況以及不同的分期綜合考慮，合理確定。 （二）診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床上，更年期綜合征的診斷目前主要根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查多作為輔助診斷，如：卵泡刺激素（FSH）基礎(chǔ)值測(cè)定：FSH>10IU/L提示卵巢功能減退。 但是，在針對(duì)更年期綜合征的中藥、天然藥物的臨床試驗(yàn)方案中，要求制定明確的、科學(xué)的、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及鑒別診斷的標(biāo)準(zhǔn)，明確所采用的具體的診斷指標(biāo)、檢測(cè)方法、標(biāo)準(zhǔn)值、檢測(cè)時(shí)點(diǎn)等。所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合公認(rèn)、權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)應(yīng)具有較強(qiáng)的可操作性。避免使用模糊的、不確定的語(yǔ)言，以免不同中心、不同研究者之間由于理解上的偏差導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的偏倚。 另外，建議考慮對(duì)病情程度進(jìn)行分級(jí)。所采用病情程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供證明其合理性的充分依據(jù)。 �。ㄈ┲嗅t(yī)證候 更年期綜合征常見(jiàn)的中醫(yī)證型：大體分為腎陰虛、腎陽(yáng)虛、腎陰陽(yáng)兩虛。但在臨床實(shí)際中，多表現(xiàn)為各種兼夾證，如肝腎陰虛、心腎不交等。 如在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組方，應(yīng)根據(jù)處方功效、治療原則合理確定中醫(yī)證候并提供充分依據(jù)。建議充分考慮不同中醫(yī)證型在患者中的實(shí)際分布。 鼓勵(lì)進(jìn)行證候探索性研究。如可在Ⅱ期試驗(yàn)中進(jìn)行不同證候與療效相關(guān)性的研究，用試驗(yàn)的方法探索不同證候與療效是否存在相關(guān)性以及所研究藥物適宜的中醫(yī)證候。鑒于目前證候客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化研究的基礎(chǔ)和現(xiàn)狀，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，證候相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采用較成熟的、規(guī)范的、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；如自行制定標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提供能充分證明合理的依據(jù)。另外，應(yīng)考慮辨證標(biāo)準(zhǔn)和證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)的不同。 本指導(dǎo)原則針對(duì)中藥以及天然藥物，因此，在具體藥物的臨床研究中，是否限定中醫(yī)證候，需要結(jié)合所研究藥物的實(shí)際情況而定。如處方依據(jù)非中醫(yī)理論指導(dǎo)，可不一定限定中醫(yī)證候。 （四）納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 1.納入標(biāo)準(zhǔn) 建議納入： �。ǎ保┠挲g≥40歲、≤60歲的婦女，月經(jīng)紊亂或停經(jīng)3個(gè)月以上，且FSH>10U/L。 （注：仍有月經(jīng)者應(yīng)在月經(jīng)第3天檢測(cè)FSH。） �。�2）人工絕經(jīng)或卵巢去勢(shì)的女性應(yīng)至少6周，且FSH>10U/L。 （3）Kupperman 評(píng)分不小于15分者。 �。�4）如藥物組成按照中醫(yī)理論指導(dǎo)，必須規(guī)定適宜的中醫(yī)證候。 如有必要，研究中可進(jìn)一步區(qū)分不同年齡層次、不同時(shí)段的更年期綜合征患者，應(yīng)在方案中作出詳細(xì)規(guī)定。 2.洗脫期 受試者若使用過(guò)同類(lèi)中藥治療，建議不少于4周的洗脫期。 受試者若使用過(guò)單獨(dú)的雌激素或使用過(guò)雌/孕激素的聯(lián)合治療，建議洗脫期如下： �。�1） 試驗(yàn)前曾經(jīng)陰道使用過(guò)激素類(lèi)制劑（環(huán)、乳膏或凝膠）者，洗脫期不少于1周； （2） 試驗(yàn)前曾經(jīng)皮使用過(guò)雌激素或雌/孕激素類(lèi)制劑者，洗脫期不少于4周； （3） 試驗(yàn)前曾經(jīng)口使用過(guò)雌激素和/或孕激素治療者，洗脫期不少于8周； �。�4） 試驗(yàn)前子宮腔內(nèi)曾使用過(guò)孕激素治療者，洗脫期不少于8周； �。�5） 試驗(yàn)前曾使用過(guò)孕激素埋植和單獨(dú)的雌激素針劑者，洗脫期不少于3個(gè)月； （6） 試驗(yàn)前曾使用過(guò)雌激素埋植或孕激素注射劑者，洗脫期不得少于6個(gè)月。 3.排除標(biāo)準(zhǔn) 排除病例中尤其注意應(yīng)包括下列疾�。杭谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓病或嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)衰弱、精神病以及其他與主癥密切相關(guān)的疾病。 （1） 所有受試者應(yīng)在篩選時(shí)進(jìn)行乳腺X線檢查或乳腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)乳腺惡性腫瘤證據(jù)應(yīng)排除，重度乳腺增生者應(yīng)排除。 �。�2） 所有有子宮的受試者應(yīng)在篩查時(shí)作子宮B超檢查，發(fā)現(xiàn)下列情況者應(yīng)排除：子宮惡性腫瘤；子宮肌瘤>2cm者；絕經(jīng)后期婦女，子宮內(nèi)膜厚度≥0.5cm者；子宮內(nèi)膜息肉。 試驗(yàn)方案中應(yīng)明確為排除相關(guān)疾病而需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目、檢測(cè)方法、檢測(cè)時(shí)間以及判定標(biāo)準(zhǔn)等。 �。ㄎ澹┰囼�(yàn)方法 臨床試驗(yàn)方法，應(yīng)緊密?chē)@試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行設(shè)計(jì)。由于試驗(yàn)?zāi)康牟煌囼?yàn)設(shè)計(jì)上可能存在較大的差別，如觀察周期、對(duì)照組設(shè)置、療效指標(biāo)等。應(yīng)注意不同類(lèi)型假設(shè)檢驗(yàn)（如優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)、等效性假設(shè)檢驗(yàn)、非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)）的區(qū)別。 前期的研究結(jié)果應(yīng)為后續(xù)研究設(shè)計(jì)提供支持，如臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮臨床前藥效學(xué)、毒理學(xué)研究結(jié)果，確證性試驗(yàn)應(yīng)以探索性研究為基礎(chǔ)等。 1.分組設(shè)計(jì) 針對(duì)更年期綜合征的相關(guān)臨床研究，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為癥狀、體征，在療效判定過(guò)程中容易受到主觀因素的影響。為避免主觀因素可能導(dǎo)致的試驗(yàn)結(jié)果的偏倚，應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的試驗(yàn)方法。 隨機(jī)化過(guò)程中應(yīng)充分考慮分層因素，并注意對(duì)中心效應(yīng)的控制，方案中應(yīng)就隨機(jī)化的隱藏方法予以具體說(shuō)明。 需制定切實(shí)可行的方案，保證受試者、研究者、監(jiān)查員和數(shù)據(jù)分析人員在研究過(guò)程中均處于盲態(tài)，并保證受試者分配的組間和中心間的均衡性。 2.對(duì)照選擇和比較的類(lèi)型 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模侠聿捎脙?yōu)效性、等效性或非劣效性設(shè)計(jì)。一般來(lái)講，對(duì)于更年期綜合征的臨床研究，建議盡量采用安慰劑對(duì)照，因其可以更客觀地反映受試藥的有效性和安全性；也可采用陽(yáng)性藥和安慰劑的平行對(duì)照，以提高檢測(cè)的客觀性和靈敏度。 陽(yáng)性對(duì)照藥的選擇應(yīng)有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)相應(yīng)指標(biāo)的效應(yīng)應(yīng)已經(jīng)由設(shè)計(jì)良好且有充分樣本的優(yōu)效性試驗(yàn)所確定和定量，可以被可信地在良好設(shè)計(jì)的陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似效果。為此，新的試驗(yàn)必須與之前的有效性試驗(yàn)具有同樣而且重要的設(shè)計(jì)特點(diǎn)（主要指標(biāo)、劑量、療程、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等）。在等效性或非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)的設(shè)計(jì)中，還必須制定檢驗(yàn)界值δ，這個(gè)檢驗(yàn)界值應(yīng)為臨床普遍認(rèn)可并能被接受的最大差值，并且應(yīng)小于在陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)中所觀察到的差異。等效性試驗(yàn)需指定陽(yáng)性藥的上界和下界，非劣效性試驗(yàn)只需要確定陽(yáng)性藥的下界。 3.療程 可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康�，結(jié)合所研究藥物的特性以及前期研究結(jié)果，充分考慮療效和安全性要求，合理制定療程。建議充分考慮中藥的作用規(guī)律和特點(diǎn)。另外，還應(yīng)考慮更年期綜合征患者常需反復(fù)用藥的情況，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，從安全性和有效性綜合考慮，予以較充分的暴露時(shí)間。推薦臨床研究中給藥期不少于8周。 4.隨訪 為了解藥物的作用特點(diǎn)和遠(yuǎn)期療效，應(yīng)重視隨訪期設(shè)置，并注意說(shuō)明對(duì)訪視對(duì)象的規(guī)定、隨訪指標(biāo)、程序和方法等。隨訪期推薦1～3個(gè)月。 5.對(duì)違反方案、中途退出及失訪病例的處理 設(shè)計(jì)方案中，應(yīng)對(duì)違反試驗(yàn)方案的各種情況、中途退出及失訪和缺失值的處理方法進(jìn)行說(shuō)明，應(yīng)包括如何減少這些問(wèn)題出現(xiàn)的頻度和在數(shù)據(jù)分析中出現(xiàn)這些問(wèn)題時(shí)如何處理和分析的方法。 對(duì)于中途退出及失訪病例，應(yīng)以其最后一次訪視結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)后進(jìn)入全分析數(shù)據(jù)集（FAS）進(jìn)行療效分析。 （六）有效性評(píng)價(jià) 有效性評(píng)價(jià)方法、觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)研究目的合理確定。不同研究目的，其療效評(píng)價(jià)方法、療效指標(biāo)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)也不相同。在對(duì)中藥的效應(yīng)觀察中必須充分考慮到中藥的作用特點(diǎn)和規(guī)律。 每個(gè)試驗(yàn)中主要指標(biāo)、次要指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在設(shè)計(jì)方案時(shí)即予以確定，確證性研究中揭盲后重新定義主要指標(biāo)是不可接受的。 療效指標(biāo)中主要指標(biāo)（和次要指標(biāo)）及其選擇理由均應(yīng)在設(shè)計(jì)方案中加以說(shuō)明。療效指標(biāo)的選擇及判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮到相關(guān)研究領(lǐng)域的公認(rèn)度和標(biāo)準(zhǔn)化。主要療效指標(biāo)及其判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能準(zhǔn)確且可信地反映受試藥的主要臨床療效。 針對(duì)更年期綜合征藥物的有效性研究，可以將自覺(jué)癥狀量化后作為療效指標(biāo)進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，但應(yīng)加強(qiáng)試驗(yàn)過(guò)程中的質(zhì)量控制。 復(fù)合指標(biāo)和全局指標(biāo)也可合理使用。但必須對(duì)其信度、效度、靈敏度加以謹(jǐn)慎地考慮并提供充分的依據(jù)。 以下舉例說(shuō)明更年期綜合征不同試驗(yàn)?zāi)康倪x擇療效指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法的考慮： 1.如針對(duì)中醫(yī)證候改善情況，可以選用相關(guān)證候療效評(píng)價(jià)量表進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，但所采用的量表，應(yīng)有充分的合理性依據(jù)。 2.改善更年期綜合征癥狀 可以Kupperman Index作為評(píng)價(jià)有效性的指標(biāo)。建議采用國(guó)內(nèi)改良的Kupperman評(píng)分法（見(jiàn)附錄）。 改善更年期綜合征主要癥狀，建議最基本的療效分析應(yīng)符合臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)認(rèn)識(shí)，其療效結(jié)果顯示在一定的治療期內(nèi)試驗(yàn)組有關(guān)癥狀的頻率和/或嚴(yán)重程度相對(duì)于（安慰劑）對(duì)照組而言有明顯減少，并能在一定的治療周期中持續(xù)。 改善更年期綜合征生活質(zhì)量，可應(yīng)用基于更年期綜合征臨床研究的更年期生存質(zhì)量量表，但應(yīng)是已經(jīng)過(guò)廣泛使用的、公認(rèn)的、成熟的量表。 �。ㄆ撸┌踩栽u(píng)價(jià) 應(yīng)結(jié)合所研究藥物的特性和前期研究結(jié)果，有目的地進(jìn)行安全性研究。安全性指標(biāo)的確定，應(yīng)充分考慮到處方組成、動(dòng)物試驗(yàn)中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)、毒性靶器官以及已經(jīng)暴露的一切可疑的安全性問(wèn)題，同時(shí)還要充分考慮到適應(yīng)癥特點(diǎn)以及與藥效學(xué)作用相關(guān)的可能的毒性表現(xiàn)。 對(duì)于出現(xiàn)的不良事件（包括安全性檢測(cè)指標(biāo)），應(yīng)在方案中詳細(xì)規(guī)定其記錄、處理、轉(zhuǎn)歸、隨訪的方法和要求。特別注意對(duì)異常的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查的規(guī)定。對(duì)每一例不良事件（包括安全性檢測(cè)指標(biāo)）均應(yīng)提供詳細(xì)的觀察資料，對(duì)不良事件與藥物的因果關(guān)系判定應(yīng)提供充分的依據(jù)。 除了通常的安全性評(píng)價(jià)外，針對(duì)更年期綜合征藥物的安全性研究，尤其是當(dāng)動(dòng)物研究或前期研究顯示可能對(duì)雌激素產(chǎn)生影響時(shí)，應(yīng)特別注意下述問(wèn)題： 1.子宮內(nèi)膜增生 檢查方法要求： 子宮內(nèi)膜活組織檢查為診斷“子宮內(nèi)膜增生”的首選方法。 鑒于子宮內(nèi)膜活檢具有一定的創(chuàng)傷性，也可選擇B型超聲檢查。 B超檢查顯示子宮內(nèi)膜異常者，應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。 子宮內(nèi)膜組織應(yīng)在中心實(shí)驗(yàn)室以同樣的方法處理并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。應(yīng)采用盲法閱片和評(píng)價(jià)。 2.乳腺檢查 在篩選、研究結(jié)束時(shí)，都需要進(jìn)行乳腺的相關(guān)檢查。 檢查方法要求： 可選擇超聲檢查法。有條件或超聲檢查可疑或陽(yáng)性時(shí)，推薦進(jìn)行乳腺鉬靶X線檢查。 研究期間，應(yīng)采用一致的方法進(jìn)行乳腺周期性檢查，以便對(duì)受試者的乳腺變化能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行報(bào)告。 3.子宮異常出血 出血資料應(yīng)包括在給藥期間停經(jīng)的發(fā)生率，以及異常子宮出血（包括流血和點(diǎn)狀出血）的發(fā)生率，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄，尤其應(yīng)注意與給藥前異常子宮出血情況不同的改變。 4.FSH 、E2 試驗(yàn)前后均應(yīng)檢測(cè)血清FSH 、E2。 三、參考文獻(xiàn) 1．曹澤毅，主編.中華婦產(chǎn)科學(xué).第2版.人民衛(wèi)生出版社,2005. 2．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：GENERAL CONSIDERATIONS FOR CLINICAL TRIALS 3．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS 4．INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE：CHOICE OF CONTROL GROUP IN CLINICAL TRIALS 四、附錄 關(guān)于Kupperman 評(píng)分 目前國(guó)際上均采用不同改良的Kupperman評(píng)分法。我國(guó)采用國(guó)內(nèi)改良的Kupperman評(píng)分法。基本方法是以癥狀程度乘以癥狀指數(shù)。 癥狀指數(shù)是固定的，例如潮熱出汗是4，感覺(jué)異常、失眠、易激 動(dòng)、***痛、泌尿系癥狀是2，其余的癥狀是1。 癥狀程度分為0～3分4個(gè)等級(jí)，即：無(wú)癥狀為0分，偶有癥狀為1分，癥狀持續(xù)為2分，影響生活者為3分。 國(guó)內(nèi)常用的改良Kupperman評(píng)分方法： 潮熱出汗 4х癥狀程度＝0～12分 感覺(jué)異常 2х癥狀程度＝0～6分 失眠 2х癥狀程度＝0～6分 易激動(dòng) 2х癥狀程度＝0～6分 抑郁 1х癥狀程度＝0～3分 眩暈 1х癥狀程度＝0～3分 疲乏 1х癥狀程度＝0～3分 骨關(guān)節(jié)、肌肉痛 1х癥狀程度＝0～3分 頭痛 1х癥狀程度＝0～3分 心悸 1х癥狀程度＝0～3分 皮膚蟻?zhàn)吒?1х癥狀程度＝0～3分 ***痛 2х癥狀程度＝0～6分 泌尿系癥狀 2х癥狀程度＝0～6分 總計(jì)分為0～63分 五、著者 《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組 |
